Morbus Pompe Schlafstudie

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Schlafbezogene Atmungsstörungen und Ateminsuffizienz bei M. Pompe

Ruhrlandklinik-Essen (1)
Abt. für Pneumologie und Schlafmedizin und

Universitätklinikum Essen (2)
Abt. für allgemeine Kinderheilkunde, Schwerpunkt Neuropädiatrie

Dr. Uwe Mellies (1) und Dr. Regine Ragette (1) unter Mitarbeit von Dr. Christian Schwake (1), Prof. Dr. Thomas Voit (2) und Priv. Doz. Dr. Helmut Teschler (1)

Inhalt

 

Einführung - Morbus Pompe und Atmung

Bei Morbus Pompe ist neben der Herz- und Skelettmuskulatur auch die Atemmuskulatur betroffen. Bei der juvenilen und adulten Form ist das Versagen der Atemmuskulatur die häufigste Todesursache. Weil Morbus Pompe zu den seltenen Erkrankungen gehört (Prävalenz 1:40.000 bis 1:100.000), ist über den Verlauf der Atemmuskelschwäche, die Bedeutung der Morbus Pompe-typischen Zwerchfellschwäche und sogenannte schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) bisher wenig bekannt. Zum klinischen Verlauf des juvenilen und adulten Morbus Pompe gibt es in der Literatur ausschließlich Einzelfallberichte, in denen vor allem über Zwerchfell-Lähmung, plötzliches Atemversagen oder schwere Atmungsstörungen im Schlaf berichtet wurde.

SBAS treten bei 40 bis 70 % von Betroffenen mit neuromuskulären Erkrankungen auf. Auch für andere Muskelerkrankungen ist es bisher nicht gelungen, eindeutige Zusammenhänge zwischen den SBAS und der Atemfunktion am Tage nachzuweisen und bisher können weder SBAS noch der Zeitpunkt des Atemversagens am Tage vorhergesagt werden. Durch die mittlerweile als Therapie verfügbare nichtinvasive Beatmung (NIB) kommt der Erkennung einer nächtlichen Hypoventilation eine besondere Bedeutung zu. Eine rechtzeitige NIB kann Symptome, Lebensqualität und auch die Lebenserwartung deutlich verbessern.

Ziel der Studie

Während des Schlafes sind auch beim Gesunden der Atemantrieb und die Atemmuskelkraft reduziert. Bei neuromuskulären Erkrankungen, bei denen die Atemmuskulatur betroffen ist (auch bei Morbus Pompe), kann deshalb die normale Atmung nicht aufrecht erhalten werden. Diese schlafbezogenen Atmungsstörungen treten vor dem Atemversagen am Tage auf und weisen auf die beginnende Atemmuskelbeteiligung hin. Über die Ursachen und den zeitlichen Verlauf ist jedoch wenig bekannt, zu Morbus Pompe gibt es bisher keine Daten.

Ziel der Studie war es,
  1. durch eine Querschnittsuntersuchung den Verlauf des Morbus Pompe zu charakterisieren,
  2. den Zusammenhang von Atmung im Wachzustand und Atmung im Schlaf zu beschreiben,
  3. den krankheitstypischen Verlauf der fortschreitenden Atemmuskelschwäche zu erkunden und
  4. aus diesen Daten Prognosefaktoren abzuleiten.

Studiendetails

Teilnehmer:

Sieben juvenile und 20 adulte Betroffene im Alter von 3 bis 27 bzw. 23 bis 63 Jahren nahmen an der Studie teil.

Anhand ihrer Fähigkeit zu laufen, konnten sie in fünf Klassen (disability classes, DC) eingeteilt werden:
  • DC-1
    Patient ist gehfähig und benötigt auch beim Treppensteigen keine Hilfe
  • DC-2
    Patient ist gehfähig, aber benötigt Hilfe (Hilfsmittel) nur beim Treppensteigen
  • DC-3
    Patient ist nur mit Hilfe (Hilfsmitteln) gehfähig
  • DC-4
    Patient ist nicht gehfähig, aber benötigt keine Hilfe beim Transfer (z.B. Bett-Rollstuhl)
  • DC-5
    Patient ist nicht gehfähig und benötigt Hilfe beim Transfer


Messung der Atemkapazität

Messgrößen waren u.a.:

  • Vitalkapazität
  • maximale Kraft der Einatemmuskulatur


Die Messungen wurden, wenn möglich, im Sitzen und im Liegen durchgeführt. Die Ergebnisse aus der liegenden Messung dienten dem Vergleich mit Werten der nächtlichen Atmung.

Eine Einschränkung der Atmung wurde definiert als eine Verringerung der Vitalkapazität gegenüber Standardwerten auf weniger als 80%.

Der Grad der Einschränkung wurde nach folgenden Klassen der Vitalkapazität beurteilt:

  • 60-79%
    mild
  • 40-59%
    mäßig
  • 20-39%
    stark
  • <20%
    sehr stark


Eine Zwerchfellschwäche wurde definiert als Abfall der Vitalkapazität im Liegen um mehr als 20% des Ausgangswertes im Sitzen.

Zur Beurteilung der Aternmuskelkraft wurde u.a. die maximale Kraft der Einatemmuskulatur gemessen.

Polysomnographie

Bei der Polysomnographie (PSG) wurden während des Schlafes folgende Messgrößen aufgezeichnet.
  • Schlafstadien
  • EEG (Elektroenzephalogramm, "elektrische Aktivität des Gehirns")
  • EOG (Elektrookulogramm, "Bewegung des Augapfels")
  • EMG, unterbewusst (Elektromyogramm, indirekte Messung der Muskelspannung)
  • EKG, unipolar (Elektrokardiogramm, Herzstromkurve)
  • Oronasaler Fluss (Luftstrom durch Mund und Nase)
  • Atmungsbewegungen von Brustkorb und Zwerchfell
  • Sauerstoff-Sättigung
  • Transcutaner CO2-Partialdruck

Es wurde kein Sauerstoff gegeben.

Anhand von allgemein anerkannten Kriterien wurden anhand der Messungen Apnoen (kurzfristige Atemstillstände), Hypopnoen (kurzfristige Atemabflachungen) und Hypoventilation (anhaltende Minderatmung) bestimmt.

Als relevante SBAS wurde definiert: Mindestens 10 Apnoen und / oder Hypopnoen pro Stunde Schlaf, die mit Sauerstoffentsättigungen von mindestens 4% oder einem Weckereignis (im EEG) verbunden sind.

Als Hypoventilation wurde definiert: Kontinuierlicher Anstieg des Kohlendioxidpartialdruckes auf über 50 rnmHg, entweder nur während des Traumschlafes oder während mehr als 50% des gesamten Schlafes.

Mechanische Beatmung

Nichtinvasive Beatmung (NIB) wurde bei Atemversagen am Tage und bei fortgeschrittenen SBAS eingesetzt, wenn die Betroffenen entsprechende Beschwerden hatten und diese durch die NIB beseitigt werden konnten.

Das Beatmungsgerät wurde individuell eingestellt, um besten Gasaustausch bei maximaler Unterstützung der Atemmuskulatur zu erreichen.

Statistische Auswertung

Zur Absicherung der Beziehungen zwischen Atemkapazität, Atemmuskelfunktion, PSG-Messgrößen und Gasaustausch wurden statistische Korrelations- und Regressionsanalysen durchgeführt.

Resultate

Charakteristika der Betroffenen

Die für Morbus Pompe typische Schwäche der Hüft- und Beinmuskulatur war bei allen Betroffenen in unterschiedlichem Ausmaß vorhanden. Sie verteilen sich auf die disability classes wie folgt:

  • 11 DC-1
  • ..7 DC-2
  • ..8 DC-3
  • ..1 DC-4

Der Grad der Muskelschwäche der Extremitäten korrelierte statistisch hochsignifikant mit der Einschränkung der Atmung. D.h. je größer die Muskelschwäche und je geringer die Gehstrecke, desto geringer war die Kraft der Atemmuskulatur, desto kleiner war das Atemvolumen (Vitalkapazität) und desto ausgeprägter war die Minderatmung im Schlaf.

Statistische Daten zum Verlauf der Krankheit:

 Juvenile VerlaufsformAdulte Verlaufsform
Lebensjahr, in dem die ersten Symptome der Muskelschwäche auftraten
5,1 ± 6,0 Jahre36,3 ± 9,5 Jahre
Zeit zwischen ersten Symptomen und Diagnose
0,2 ± 4,0 Jahre5,1 ± 5,2 Jahre
Zeit zwischen ersten Symptomen und Auftreten von Belastungsluftnot
14,0 ± 1,7 Jahre9,3 ± 6,1 Jahre
Zeit zwischen Auftreten von Belastungsluftnot und Beginn einer Beatmung1 Jahr2,0 ± 0,5 Jahre

Nur bei drei Betroffenen des adulten Typs hatte die Krankheit einen schnelleren Verlauf mit 2, 3 und 4 Jahren zwischen dem Auftreten der ersten Symptome bis zum Auftreten von Luftnot. Vierzehn Betroffene hatten keine Symptome, die auf eine Atemstörung im Schlaf hinwiesen und auch keine Luftnot.

Lungenfunktion und Atemmuskel-Funktion

Die Vitalkapazität korrelierte u.a. signifikant mit der maximalen Kraft der Einatemmuskulatur und dem Gasaustausch am Tage (Sauerstoff und CO2-Konzentration im Blut). Die Vitalkapazität war bei der juvenilen Verlaufsform etwas niedriger (53,2 ± 31,2%) als bei der adulten (68,9 ± 25,7%).

Zwerchfellschwäche

Zwerchfellschwäche trat bei 13 Betroffenen auf, und zwar vor allem nach längerem Verlauf der Krankheit. (14,1 ± 6,8 Jahre gegenüber 9,4 ± 3,8 Jahre bei Betroffenen ohne Zwerchfellschwäche). Betroffene mit Zwerchfellschwäche hatten eine geringere Atemmuskelkraft (PIP) und ein geringeres Atemvolumen (Vitalkapazität).

Schlafbedingte Atemstörungen

Schlafbedingte Atemstörungen (SBAS) in Form von kurzen Sauerstoffabfällen, vor allem im Traumschlaf oder als kontinuierliche Minderatmung (Hypoventilation), traten bei 13 Betroffenen auf. 11 Betroffene hatten eine Zwerchfellschwäche. Aus einer Vielzahl von Daten konnten Vitalkapazität (liegend) und die Zwerchfellschwäche als wesentliche Indikatoren für SBAS identifiziert werden. Bei Betroffenen mit Zwerchfellschwäche bestand mit einer Wahrscheinlichkeit (Sensitivität) von 80% auch eine Atemstörung im Schlaf. Bei einem Atemvolumen < 40% der Norm betrug die Wahrscheinlichkeit für eine dauernde nächtliche Minderatmung (Hypoventilation) ebenfalls 80%.


Mechanische Beatmung

2 Betroffene der juvenilen und 5 der adulten Verlaufsform erhielten mechanische Atemunterstützung (NIB). Zwei wegen einer kontinuierlichen Minderatmung im Schlaf und 5 wegen einem Atemversagen am Tag. Die NIB normalisierte die Atmung im Schlaf und die Blutgase am Tag.

Schlussfolgerungen

Zusammenhang zwischen allgemeiner Muskelschwäche und Atemmuskelschwäche

Obwohl statistisch ein enger Zusammenhang zwischen Vitalkapazität und Gehstrecke oder disability class bestand, konnte durch diese das Auftreten von Atmungsproblemen nicht vorhergesagt werden. Dies liegt daran, dass die Schwäche der Atemmuskulatur nicht mit der Schwäche der übrigen Muskulatur synchron gehen muss. In der Studie gab es Betroffene, die z.B. nur mit Hilfsmitteln gehfähig waren, aber noch eine fast normale Lungenfunktion hatten, und z.B. einen jungen Mann, der mit akutem Atenwersagen notfallmäßig beatmet werden musste, obwohl er zuvor noch Rad gefahren war.

Zusammenhang zwischen Vitalkapazität und Gehstrecke

Zusammenhang zwischen Vitalkapazität und Gehstrecke

Statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Vitalkapazität (IVC, in % der altersabhängigen Norm) und Gehstrecke, die ohne Hilfsmittel zurückgelegt werden kann (Selbsteinschätzung): Mit Abnahme des Atemvolumens nimmt die Gehstrecke ab, aber auch Betroffene mit normaler Lungenfunktion ( > 80%) oder nur geringer Einschränkung (60 bis 80%) haben eine Gehstrecke von null bis wenige Meter, andere sind kaum eingeschränkt (mehrere Kilometer). Angaben von 25 Betroffenen.

Hier unterscheidet sich der Morbus Pompe deutlich von anderen häufigeren Muskelerkrankungen. Z.B. bei der Duchenne-Muskeldystrophie treten Atmungsprobleme immer erst nach Verlust der Gehfähigkeit auf. Dies gilt auch für viele andere neuromuskuläre Erkrankungen. Auch deshalb denken die meisten Ärzte an Atmungsprobleme nur bei rollstuhlabhängigen Patienten. Dies führt gerade beim Morbus Pompe häufig zu einer Verzögerung der Diagnose einer Ateminsuffizienz.


Zusammenhang zwischen Atemmuskulatur und Lungenfunktion

Bei Morbus Pompe besteht ein enger Zusammenhang zwischen der verbliebenen Atemmuskelkraft, dem Atemvolumen sowie dem Gasaustausch im Wachen und im Schlaf. Dieser logische Zusammenhang konnte in dieser Eindeutigkeit für andere neuromuskuläre Erkrankungen noch nicht nachgewiesen werden.

Der Zwerchfellbeteiligung kommt beim M. Pompe eine besondere Bedeutung zu. Sowohl bei der juvenilen Form als auch bei der adulten Form betrug die Latenzzeit zwischen den ersten Symptomen der Muskelschwäche und dem Auftreten von Luftnot als Zeichen der Zwerchfellschwäche im Durchschnitt 12 Jahre.

Bei drei Betroffenen mit auch sehr rascher Progredienz der allgemeinen Muskelschwäche, war die Zwerchfellschwäche bereits nach 3 bis 5 Jahren aufgetreten, die maximale Latenzzeit betrug 20 Jahre.

Betroffene ohne Zwerchfellschwäche hatten einen deutlich kürzeren Krankheitsverlauf. Weil es sich bei der vorliegenden Studie um eine Querschnittsuntersuchung handelt, darf man aus den Ergebnissen nicht mit Sicherheit schlussfolgern, dass beim Morbus Pompe immer eine Zwerchfellschwäche auftritt. Allerdings würde dies zum Maus-Modell passen; bei der Pompe-Maus tritt nach einer gewissen Latenz immer eine Zwerchfellschwäche auf, außerdem hat sich innerhalb der letzten zwei Jahre bei zwei Patienten der Studie nach einer Latenzzeit von 10 bzw. 12 Jahren eine Zwerchfellschwäche entwickelt.

Aus diesem Grund sollte bei allen Patienten ein- bis zweimal jährlich eine Lungenfunktion im Sitzen und Liegen durchgeführt werden, um eine beginnende Zwerchfellschwäche rechtzeitig zu erkennen. Bei beginnender Zwerchfellschwäche fällt die Vitalkapazität im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Sitzen um ca. 20% ab, einige Jahre später bei einer vollständigen Zwerchfell-Lährnung fällt die Vitalkapazität um fast 50% ab. Bei Nachweis einer Zwerchfellschwäche sollte auch eine PSG durchgeführt werden, weil eine Zwerchfellschwäche immer auch mit SBAS einhergeht (die unterUmständen behandelt werden sollten).

Atemstörungen im Schlaf

Das Ausmaß von schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS) steht in einem direkten Zusammenhang mit der verbliebener Atemmuskelkraft und Atemvolumen.

Im Verlauf der Erkrankung nehmen die Atemmuskelkraft und das Atemvolumen (Vitalkapazität) kontinuierlich ab.

Wenn die Vitalkapazität unter ca. 60% der altersentsprechenden Norm abfällt, kommt es vor allem im Traumschlaf zu kurzen Sauerstoffabfällen. Diese sind nicht gefährlich, können aber den Schlaf stören und die Erholungsfunktion des Schlafes beeinträchtigen. Symptome können Tagesmüdigkeit oder Durchschlafstörungen sein. In leichten Fällen treten keine Beschwerden auf.

Wenn im weiteren Verlauf eine Beteiligung der Zwerchfellmuskulatur hinzutritt, kommt es zur anhaltenden Minderatmung zunächst nur während des Traumschlafes. Ursache dieses Phänomens ist der im Traumschlaf physiologisch (also auch beim Gesunden) auftretende Tonusverlust der gesamten Muskulatur (mit Ausnahme des Zwerchfelles). Weil im Traumschlaf also die gesamte Atmung vom Zwerchfell abhängt, demaskiert sich dort eine Zwerchfellschwäche. Lassen sich durch die PSG anhaltende Sauerstoffentsättigungen während des Traumschlafes nachweisen, so ist dies beweisend für eine Beteiligung der Zwerchfellmuskulatur. Ab einem Atemvolumen von unter ca. 40% der altersentsprechenden Norm kommt es zum Abfall der Sauerstoffkonzentration während des gesamten Schlafes (siehe Abbildung) Typische Symptome sind Luftnot im Liegen, starke Schlafstörungen und morgendliche Kopfschmerzen (der hohe CO2-Wert im Schlaf stellt die Gefäße weit und führt zu einer Durchblutungssteigerung des Gehirnes). Am Tag kommt es bei Belastungen oft zu Luftnot.

 

Zusammenhang zwischen Vitalkapazität und CO2-Partialdruck

Zusammenhang zwischen Vitalkapazität und CO2-Partialdruck

Zusammenhang zwischen Vitalkapazität (IVC, in % der altersabhängigen Norm) und dem durchschnittlichen CO2-Partialdruck im Blut während des Schlafes. Die CO2-Konzentration ist ein quantitatives Maß für die Atmung und steigt bei Minderatmung an. Man sieht, wie mit Abfall der Vitalkapazität (am Tag mit der Lungenfunktion gemessen) die CO2-Konzentration während des Schlafes ansteigt (die Atmung im Schlaf nimmt ab). Daten von 22 Betroffenen.


Die Symptome von Atemstörungen im Schlaf sind unspezifisch, d.h. sie kommen auch bei vielen anderen Erkrankungen vor (z.B. Schilddrüsenunterfunktion bei Leistungsverlust und Tagesmüdigkeit) oder werden als Befindlichkeitsstörung oder psychosomatisch fehlinterpretiert. Hierdurch kann die Diagnose lange verzögert werden. Bei einem Betroffenen mit Morbus Pompe, der über morgendliches Unausgeschlafensein, morgendliche Kopfschmerzen, Tagesmüdigkeit, Einschlafneigung am Tage, Leistungsverlust, schnelle Progredienz der Muskelschwäche, aber auch Ein- und Durchschlafstörungen, häufige Alpträume, Erwachen mit Luftnot o.ä. berichtet, muss immer an eine SBAS gedacht werden. Insbesondere wenn die WC unter 60% liegt, sollte in einem Schlaflabor, das mit den Besonderheiten von Muskelerkrankungen vertraut ist, eine PSG durchgeführt werden.

Wenn das Atemvolumen unter ca. 20% der altersentsprechenden Norm abfällt, kann auch am Tage kein ausreichende Atmung mehr aufrechterhalten werden, und es kommt zum chronischen Atemversagen. Ohne Beatmung ist die Prognose sehr schlecht, und meist führt ein Atemwegsinfekt zum Tode. Symptome sind zunehmende Luftnot bei geringen Belastungen z.B. beim Essen oder Sprechen, zunehmende Kraftlosigkeit, Gewichtsverlust.

Beatmung

Bei Betroffenen mit SBAS normalisierte die nächtliche NIB die Atmung und den Gasaustausch im Schlaf, verbesserte die Schlafqualität und die Tagessymptome. Bei Betroffenen mit Atemversagen am Tag konnten durch die nächtliche NIB auch die Blutgase am Tag weitgehend normalisiert werden. Vier Betroffene, bei denen wegen eines Atemversagens die Beatmung begonnen wurde, sind seit 4 bis10 Jahren ohne wesentliche Komplikationen von Seiten der Atemwege, ein Betroffener wendet die Beatmung auch für einige Stunden am Tage an. Alle beatmeten Betroffenen berichten eine deutliche Abnahme der Luftnot. Wahrscheinlich verbessert die NIB auch die Prognose des Morbus Pompe. Diese Ergebnisse bestätigen die Berichte über die NIB bei anderen neuromuskulären Erkrankungen, bei denen durch die NIB, auch bei sehr weit fortgeschrittenen Erkrankungen, eine jahrelange Stabilität erreicht werden kann. Trotzdem sind beatmungsabhängige Betroffene, insbesondere bei Infektionen der Atemwege, sehr gefährdet und benötigen dann sofort die Behandlung in einem spezialisiertem Zentrum.

Einfluss der nächtlichen Beatmung auf die Blutgase

Einfluss der nächtlichen Beatmung auf die Blutgase

Die nächtliche Beatmung beeinflusst die Blutgase am Tage. Die Beatmung wurde während der gesamten Nacht angewendet. Die Abbildungen zeigen den Sauerstoffdruck (PO2) und den Kohlendioxiddruck (PCO2) im Blut vor und nach Beginn einer Beatmung. Die Blutgase wurden abends nach mindestens 8 Stunden ohne Beatmung gemessen. Die Abbildungen zeigen, dass die nächtliche Beatmung die Blutgase normalisiert. Daten von 5 Betroffenen mit (unterschiedlich ausgeprägtem) Atemversagen am Tag.

Zusammenfassung

Zusammenhang zwischen allgemeiner Muskelschwäche und Atemmuskelschwäche:

  • Im Gegensatz zu den meisten Muskelerkrankungen kommt es bei (mit oder ohne Hilfsmittel) noch gehfähigen Betroffen zur Beteiligung der Atemmuskulatur.
  • Die Verlaufskontrolle der Lungenfunktion ist deshalb bei Morbus Pompe obligat.

Zusammenhang zwischen Atemmuskulatur und Lungenfunktion:

  • Die im Verlauf des Morbus Pompe immer fortschreitende Atemmuskelschwäche führt zu einer gleichzeitigen Abnahme der Lungenfunktion (Abnahme des Lungenvolumens, Verschlechterung des Gasaustausches).
  • Im Verlauf der Erkrankung entwickelt sich nach durchschnittlich 12 Jahren (3 bis 20 Jahre) nach den ersten Zeichen der allgemeinen Muskelschwäche auch eine Zwerchfellschwäche.
  • Wenn die Zwerchfellschwäche einige Jahre später in eine weitgehende Lähmung des Zwerchfelles übergeht, kommt es zum Atemversagen am Tag.

Untersuchung der Häufigkeit und Art des Auftretens von schlafbedingten Atemstörungen:

  • Atemstörungen im Schlaf sind häufig und lassen sich immer - meist mehrere Jahre - vor dem Atemversagen am Tag nachweisen.
  • Das Ausmaß der Atemstörungen im Schlaf hängt von der verbleibenden Atemmuskelkraft / Lungenfunktion ab.

Vorhersage von Atemstörungen im Schlaf:

  • Atemstörungen im Schlaf lassen sich aus den Tageswerten von Lungenfunktionstests vorhersagen.
  • Eine Zwerchfellschwäche führt immer zu Atemstörungen im Schlaf.
  • Bei einer Vitalkapazität < 60% sind vorübergehende oder leichte Sauerstoffentsättigungen im Schlafwahrscheinlich.
  • Bei einer Vitalkapazität < 40% sind anhaltende und schwere Sauerstoffentsättigungen im Schlaf wahrscheinlich.